นักวิจัยเคมบริดจ์กล่าวว่าความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากปัจจัยต่างๆ เช่น รังสีอัลตราไวโอเลตส่งผลกระทบต่อเกือบสามในสี่ของสเต็มเซลล์ทั้งหมดที่ได้จากเซลล์ผิวหนังของมนุษย์ ซึ่งให้เหตุผลว่าการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดนั้นจำเป็นสำหรับการยืนยันว่าสายเซลล์นั้นใช้ได้จริงหรือไม่
เซลล์ต้นกำเนิดเป็นเซลล์ชนิดพิเศษที่สามารถตั้งโปรแกรมให้กลายเป็นเซลล์เกือบทุกชนิดภายในร่างกาย ปัจจุบันใช้สำหรับการศึกษาเกี่ยวกับการพัฒนาอวัยวะและแม้กระทั่งระยะแรกของตัวอ่อน
นักวิจัยหันมาใช้สเต็มเซลล์มากขึ้นเรื่อยๆ เพื่อเป็นแนวทางในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ ที่เรียกว่าการบำบัดด้วยเซลล์ การใช้งานที่เป็นไปได้อื่นๆ ได้แก่ การเขียนโปรแกรมสเต็มเซลล์ให้เติบโตเป็นเซลล์ประสาทเพื่อทดแทนเซลล์ประสาทที่สูญเสียไปจากการเสื่อมสภาพของระบบประสาทในโรคต่างๆ เช่น พาร์กินสัน
เดิมที สเต็มเซลล์ได้มาจากตัวอ่อน แต่ตอนนี้ เป็นไปได้ที่จะได้รับสเต็มเซลล์จากเซลล์ผิวหนังของผู้ใหญ่ เซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์เหนี่ยวนำ (Induced pluripotent Stem Cell) (iPSC) ที่เรียกว่าเหนี่ยวนำเหล่านี้ได้ถูกสร้างขึ้นจากเนื้อเยื่อต่างๆ รวมถึงเลือด ซึ่งกำลังได้รับความนิยมเพิ่มขึ้นเนื่องมาจากการสร้างได้ง่าย
อย่างไรก็ตาม นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์และสถาบัน Wellcome Sanger ได้ค้นพบปัญหาเกี่ยวกับสเต็มเซลล์จากเซลล์ผิวหนังและเลือด เมื่อพวกเขาตรวจสอบจีโนมของสายพันธุ์สเต็มเซลล์อย่างละเอียด พวกเขาพบว่าเกือบสามในสี่มีความเสียหายอย่างมากต่อดีเอ็นเอของพวกมัน ซึ่งอาจส่งผลต่อการใช้งานของพวกเขาทั้งในการวิจัยและที่สำคัญอย่างยิ่งในการบำบัดด้วยเซลล์ ผลการวิจัยของพวกเขา แสดงถึงการศึกษาทางพันธุกรรมที่ใหญ่ที่สุดจนถึงปัจจุบันของ iPSC และได้รับการตีพิมพ์ใน Nature Genetics วัน นี้
ดีเอ็นเอประกอบด้วยนิวคลีโอไทด์จำนวน 3 พันล้านคู่ โมเลกุลที่แสดงด้วยตัวอักษร A, C, G และ T เมื่อเวลาผ่านไป ความเสียหายต่อ DNA ของเรา เช่น จากรังสีอัลตราไวโอเลต สามารถนำไปสู่การกลายพันธุ์ได้ ตัวอักษร C อาจเปลี่ยนเป็น a ตัวอักษร T ตัวอย่างเช่น ‘ลายนิ้วมือ’ ที่หลงเหลืออยู่ใน DNA ของเราสามารถเปิดเผยสิ่งที่รับผิดชอบต่อความเสียหายนี้ได้ เนื่องจากการกลายพันธุ์เหล่านี้สะสม อาจส่งผลอย่างลึกซึ้งต่อการทำงานของเซลล์ และในบางกรณีอาจนำไปสู่เนื้องอก
ดร. Foad Rouhani ผู้ซึ่งทำงานนี้ในขณะที่อยู่ที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์และสถาบัน Wellcome Sanger กล่าวว่า “เราสังเกตเห็นว่าเซลล์ iPS บางเซลล์ที่เราสร้างขึ้นนั้นดูแตกต่างกันมาก แม้ว่าเซลล์เหล่านั้นจะมาจาก ผู้ป่วยรายเดียวกันและได้มาจากการทดลองเดียวกัน สิ่งที่โดดเด่นที่สุดคือคู่ของเซลล์ iPS จะมีภูมิทัศน์ทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันอย่างมาก – เส้นหนึ่งจะมีความเสียหายน้อยที่สุดและอีกเส้นหนึ่งจะมีระดับของการกลายพันธุ์ที่เห็นได้ทั่วไปในเนื้องอก เหตุผลหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับสิ่งนี้อาจเป็นเพราะเซลล์บนผิวของผิวหนังมีแนวโน้มที่จะได้รับแสงแดดมากกว่าเซลล์ใต้พื้นผิว และในที่สุดอาจนำไปสู่เซลล์ iPS ที่มีระดับความเสียหายของจีโนมมากขึ้น”
นักวิจัยใช้เทคนิคทั่วไปที่เรียกว่าการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเพื่อตรวจสอบ DNA ทั้งหมดของสายเซลล์ต้นกำเนิดในกลุ่มต่างๆ รวมถึงกลุ่ม HipSci ที่ Wellcome Sanger Institute และพบว่า 72% ของเส้นแสดงสัญญาณของความเสียหายจากรังสียูวีที่สำคัญ .
ศาสตราจารย์ Serena Nik-Zainal จากภาควิชาพันธุศาสตร์การแพทย์แห่งมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์กล่าวว่า “เกือบสามในสี่ของสายเซลล์ได้รับความเสียหายจากรังสียูวี ตัวอย่างบางส่วนมีการกลายพันธุ์จำนวนมหาศาล – บางครั้งมากกว่าที่เราพบในเนื้องอก เราทุกคนประหลาดใจอย่างมากที่ได้เรียนรู้สิ่งนี้ เนื่องจากเส้นเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้มาจากการตัดชิ้นเนื้อของคนที่มีสุขภาพดี”
พวกเขาตัดสินใจที่จะหันความสนใจไปที่เส้นเซลล์ที่ไม่ได้มาจากผิวหนังและมุ่งเน้นไปที่ iPSC ที่ได้รับจากเลือด เนื่องจากสิ่งเหล่านี้กำลังเป็นที่นิยมมากขึ้นเนื่องจากการได้รับตัวอย่างเลือดได้ง่าย พวกเขาพบว่าในขณะที่ iPSC ที่ได้จากเลือดเหล่านี้มีการกลายพันธุ์เช่นกัน แต่ก็มีระดับการกลายพันธุ์ที่ต่ำกว่าเซลล์ iPS ที่ได้จากผิวหนังและไม่มีความเสียหายจากรังสียูวี อย่างไรก็ตาม ประมาณหนึ่งในสี่มีการกลายพันธุ์ในยีนที่เรียกว่า BCOR ซึ่งเป็นยีนที่สำคัญในมะเร็งเม็ดเลือด
เพื่อตรวจสอบว่าการกลายพันธุ์ BCOR เหล่านี้มีผลกระทบต่อการทำงานหรือไม่ พวกเขาแยกแยะ iPSC และเปลี่ยนให้เป็นเซลล์ประสาท โดยติดตามความคืบหน้าไปพร้อมกัน
Dr Rouhani กล่าวว่า “สิ่งที่เราเห็นคือมีปัญหาในการสร้างเซลล์ประสาทจาก iPSC ที่มีการกลายพันธุ์ของ BCOR พวกเขามีแนวโน้มที่จะชอบเซลล์ประเภทอื่นแทน นี่เป็นข้อค้นพบที่สำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากใครก็ตามตั้งใจที่จะใช้สายเหล่านั้นเพื่อการวิจัยทางระบบประสาท”
เมื่อพวกเขาตรวจสอบตัวอย่างเลือด พวกเขาพบว่าการกลายพันธุ์ของ BCOR ไม่มีอยู่ในตัวผู้ป่วย: กระบวนการของการเพาะเลี้ยงเซลล์ดูเหมือนจะเพิ่มความถี่ของการกลายพันธุ์เหล่านี้ ซึ่งอาจมีผลกระทบต่อนักวิจัยคนอื่นๆ ที่ทำงานกับเซลล์ในการเพาะเลี้ยง
โดยทั่วไปแล้ว นักวิทยาศาสตร์จะคัดกรองสายเซลล์เพื่อหาปัญหาในระดับโครโมโซม เช่น ตรวจดูว่ามีโครโมโซมที่จำเป็น 23 คู่อยู่หรือไม่ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลนี้ไม่มีรายละเอียดเพียงพอที่จะระบุปัญหาสำคัญที่อาจเกิดขึ้นซึ่งการศึกษาใหม่นี้ได้ระบุ ที่สำคัญ หากไม่ดูจีโนมของสเต็มเซลล์อย่างละเอียด นักวิจัยและแพทย์จะไม่ทราบถึงความเสียหายที่ซ่อนอยู่ในสายเซลล์ที่พวกมันทำงานด้วย
“ความเสียหายของ DNA ที่เราเห็นอยู่ที่ระดับนิวคลีโอไทด์” ศาสตราจารย์นิก-ไซนัลกล่าว “ถ้าคุณคิดว่าจีโนมมนุษย์เหมือนกับหนังสือ นักวิจัยส่วนใหญ่จะตรวจสอบจำนวนบทและพอใจว่าไม่มีขาดหายไป แต่สิ่งที่เราเห็นคือถึงแม้จะมีจำนวนบทที่ถูกต้อง แต่คำจำนวนมากก็ยังอ่านไม่ออก”
โชคดีที่ศาสตราจารย์ Nik-Zainal กล่าวว่ามีวิธีแก้ไขปัญหา: ใช้การจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเพื่อดูรายละเอียดข้อผิดพลาดในตอนเริ่มแรก
“ค่าใช้จ่ายในการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดลดลงอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามาอยู่ที่ประมาณ 500 ปอนด์ต่อตัวอย่าง แม้ว่าจะเป็นการวิเคราะห์และตีความที่ยากที่สุดก็ตาม หากคำถามวิจัยเกี่ยวข้องกับสายเซลล์และแบบจำลองเซลล์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าเราจะแนะนำสายเหล่านี้กลับคืนสู่ผู้ป่วย เราอาจต้องพิจารณาการจัดลำดับจีโนมของสายเหล่านี้เพื่อทำความเข้าใจกับสิ่งที่เรากำลังเผชิญและทำความเข้าใจว่า เหมาะสมกับการใช้งาน”
ดร.รูฮานีกล่าวเสริมว่า “ในช่วงไม่กี่ปีมานี้ เราได้ค้นพบมากขึ้นเรื่อยๆ ว่าแม้แต่เซลล์ที่ปกติดีของเราก็มีการกลายพันธุ์หลายครั้ง ดังนั้นจึงไม่ใช่เป้าหมายที่เป็นจริงในการผลิตสเต็มเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์เป็นศูนย์ เป้าหมายคือต้องรู้ให้มากที่สุดเกี่ยวกับธรรมชาติและขอบเขตของความเสียหายของดีเอ็นเอ เพื่อตัดสินใจเลือกอย่างชาญฉลาดเกี่ยวกับการใช้สเต็มเซลล์ในขั้นสุดท้าย
“ถ้าจะใช้บรรทัดสำหรับการรักษาโดยใช้เซลล์ในผู้ป่วยเป็นต้น เราจำเป็นต้องเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบของการกลายพันธุ์เหล่านี้ เพื่อให้ทั้งแพทย์และผู้ป่วยทราบถึงความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการรักษาได้ดีขึ้น”
การวิจัยได้รับทุนจาก Cancer Research UK, Medical Research Council และ Wellcome และได้รับการสนับสนุนจาก NIHR Cambridge Biomedical Research Center และ UK Regenerative Medicine Platform
ข้อมูลอ้างอิง
Rouhani, FJ, Zou, X, Danecek, P, et al. การแปรผันของจีโนมโซมาติกที่สำคัญและการคัดเลือกสำหรับการกลายพันธุ์ของ BCOR ในเซลล์ต้นกำเนิดพลูริโพเทนต์ที่เหนี่ยวนำโดยมนุษย์ แนท เก็น; 11 ส.ค. 2565; ดอย: 10.1038/s41588-022-01147-3
